El origen del actual Colegio de Santo Domingo, antigua Universidad de Orihuela, data del año 1553, momento en que don Fernando de Loaces, ilustre prelado renacentista, lo funda con la intención de crear en él un gran colegio regentado por dominicos. Posteriormente, en 1646, fue transformado -tras Real Decreto de Felipe IV- en Universidad, aunque funcionaba como tal desde el último tercio del siglo XVI. En su interior existió en su tiempo un gran número de valiosas obras de arte, alguna de las cuales se conservan todavía. La desamortización y la guerra civil, como en otros tantos edificios, provocó importantes pérdidas en su patrimonio.
El edificio (que se levantó bajo la dirección del arquitecto tortosino Juan Inglés en la segunda mitad del siglo XVI), se organiza en torno a dos grandes claustros, teniendo aneja la iglesia. En su exterior contemplamos una gran fachada de tres pisos, en la que aparecen tres portadas: la de la iglesia, del siglo XVI, renacentista, la que permite el acceso en la actualidad al edifico, del mismo estilo, y la de la vieja Universidad, que fue proyectada y levantada por Pedro Juan Codoñer en 1723.
Esta última portada se organiza en dos cuerpos. El inferior en torno a la puerta de ingreso, con arco de medio punto, flanqueada por dos columnas de capitel compuesto, que tienen en su tercio inferior una decoración vegetal. Entre el arco y la cornisa del primer cuerpo, se muestra un espacio (el tímpano), ocupado por un gran relieve con los escudos de los fundadores. En el segundo cuerpo y en una hornacina aparece Santo Tomás, que recibe la inspiración de la Sabiduría divina (la gran estatua de mujer que corona toda la portada) a través de la paloma del Espíritu Santo. Este tipo de portada, típica barroca, evoca o hace pensar en un retablo trasplantado al exterior de la iglesia, siendo característica del estilo el dinamismo general y el gusto por las curvas en los distintos elementos tectónicos y decorativos.
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En el interior del edificio, las distintas dependencias se organizan en torno a dos grandes claustros. El mayor, el del convento, es obra de Agustín Bernardino, de comienzos del siglo XVII. Este mismo arquitecto fue uno de los que intervinieron en la construcción de la catedral de San Nicolás de Alicante. El claustro muestra la severidad clasicista de aire escurialense que caracteriza toda la obra de Bernardino.
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En un lado del mismo se encuentra la célebre portada atribuida a Jerónimo Quijano, uno de los introductores del Renacimiento en España.
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Más interesante es aún el claustro columnario o de la Universidad, también obra de Agustín Bernardino (1609-1613). Fue rehecho hacia 1636, después de un terremoto. En las enjutas de los arcos aparecen medallones de relieve de personajes vinculados a la Universidad.
Otra importante dependencia es el refectorio del antiguo convento -hoy de los colegiales-, en donde se encuentra un valioso y completo friso de azulejos valencianos, con escenas pintorescas, obra de la mitad el siglo XVII. En la pared del fondo, el enorme lienzo del Milagro de Santo Domingo, firmado y fechado por Senén Vila (1640-1707) en 1683. Es sin duda la obra maestra de este autor valenciano, típico representante de la escuela barroca de pintura del antiguo Reino, que se estableció y murió en Murcia dejando una importante escuela.
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La iglesia, que se arruinó entre 1654 y 1659, se reedificó en el último tercio del siglo XVII por el arquitecto Pedro Quintana, concluyéndose el edificio en 1679 y la cúpula en 1688. La decoración escultórica y los retablos que en su origen existieron (del que se conserva parte del que se encontraba en el altar mayor) se debe a Laureano Villanueva y José Caro, que trabajaron entre 1690 y 1710. La decoración pictórica de la bóveda de la nave central (que alude al Cielo según la filosofía tomista) es e Bartolomé Albert, que se llevó a cabo entre 1692 y 1700. En el presbiterio aparecen dos enormes lienzos de Pedro Camacho (1700), sin duda unas de las mejores obras del extravagante y curioso pintor lorquino. Aluden a Santo Domingo y la Virgen y la Confirmación de la Orden de los dominicos. En este lugar se conserva un retablo de los Misterios del Rosario, del siglo XVI, atribuido al pintor de Cocentaina, discípulo de Juan de Juanes, Nicolás Borrás (1530-1610). En esta iglesia se conservaba en su día un importante sepulcro del fundador del Colegio, don Fernando de Loaces.
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